摘 要：本文介紹了制藥企業(yè)潔凈室房間溫、濕度和壓差目前國(guó)內(nèi)外的法規(guī)要求，以及潔凈室房間溫、濕度和壓差的設(shè)置原則及監(jiān)測(cè)方式，結(jié)合制藥企業(yè)的實(shí)際案例加以闡述，詳細(xì)介紹了潔凈室房間評(píng)估的內(nèi)容和方法，根據(jù)評(píng)估結(jié)果指導(dǎo)制藥企業(yè)生產(chǎn)車間的環(huán)境監(jiān)測(cè)實(shí)際應(yīng)用，以保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的均一穩(wěn)定性。 

自從中國(guó)2001年加入世界貿(mào)易組織（WTO）以來(lái)，我國(guó)的制藥企業(yè)飛速發(fā)展，并隨著GMP的推廣和普及，在2010年對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行了修訂，為了使中國(guó)制藥走向國(guó)際舞臺(tái)，現(xiàn)在越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始向世界衛(wèi)生組織（WHO）遞送藥品申報(bào)資料，這就對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)車間控制區(qū)域的潔凈環(huán)境提出了更高的要求，因此為提高產(chǎn)品的均一穩(wěn)定性，制定合理的溫、濕度和壓差的控制范圍，下面著重對(duì)潔凈室房間的溫度、濕度和壓差的設(shè)置原則進(jìn)行探討。 

　　1 制藥企業(yè)潔凈室房間溫、濕度及壓差的規(guī)定 
　　我國(guó)在1998年出版的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》[1]中第十六條規(guī)定：“空氣潔凈級(jí)別不同的相鄰房間之間的?o壓差應(yīng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)大于10帕，并應(yīng)有指示壓差的裝置”和第十七條“潔凈室（區(qū)）的溫度和相對(duì)濕度應(yīng)與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。無(wú)特殊要求時(shí)，溫度應(yīng)控制在18-26℃，相對(duì)濕度控制在45-65%”。首次對(duì)潔凈室的房間溫、濕度和壓差提出了要求，但在2010年修訂的新版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》[2]中，第四十八條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)、并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡，必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?rdquo;。 
　　不難看出，這其中對(duì)潔凈區(qū)的溫、濕度環(huán)境提出了更高的要求，而不是呆板的套用某個(gè)法規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)，著重強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品種類以及實(shí)際工藝控制需要設(shè)置溫、濕度條件，制定合理的溫、濕度控制范圍，并予以監(jiān)控；新版GMP也完善了潔凈室房間壓差的要求，不同潔凈級(jí)別之間的壓差由原來(lái)規(guī)定的“5Pa”修訂為“10Pa”，并要求相同潔凈級(jí)別的相鄰房間也應(yīng)設(shè)置壓差梯度，強(qiáng)調(diào)潔凈廠房合理的設(shè)置壓差梯度，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境從而保證藥品質(zhì)量的均一穩(wěn)定。 
　　2 潔凈室房間溫、濕度及壓差設(shè)置原則 
　　藥廠潔凈室內(nèi)的空調(diào)控制（HAVC）系統(tǒng)不同于一般的空調(diào)系統(tǒng)，不僅要保證廠房的潔凈級(jí)別也要保證房間的溫、濕度達(dá)到要求，HAVC系統(tǒng)是控制房間溫度、濕度及壓差的直接因素，通過(guò)系統(tǒng)的自動(dòng)調(diào)節(jié)或手動(dòng)調(diào)節(jié)，以保證藥品生產(chǎn)的環(huán)境質(zhì)量。制藥企業(yè)潔凈室房間的溫、濕度要求應(yīng)首先滿足產(chǎn)品質(zhì)量，在保證藥品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的前提下，再考慮操作人員的舒適度的因素，在國(guó)際上有關(guān)潔凈廠房溫濕度的標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。 
　　潔凈室的工藝人員要求身著無(wú)菌工作服（2-3層）進(jìn)行生產(chǎn)操作，依據(jù)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)通常溫度在20―23℃相對(duì)濕度在40―65%范圍內(nèi)，人體感覺(jué)最佳，溫度和濕度過(guò)低或過(guò)高，都會(huì)引起人員的不適，本著以人為本的原則，在空調(diào)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)溫度和相對(duì)濕度時(shí)也應(yīng)兼顧人體書濕度的要求，但人員的舒適度并不是主要因素。 
　　房間壓差設(shè)定原則：這里不再贅述不同級(jí)別的相對(duì)壓差，只需按照法規(guī)要求保證不低于10帕斯卡的相對(duì)壓差即可（一般可設(shè)置為10―15帕斯卡）；同級(jí)別相鄰房間的壓差在設(shè)定時(shí)，應(yīng)考慮到工藝人員會(huì)進(jìn)出房間進(jìn)行生產(chǎn)活動(dòng)，因此同級(jí)別房間不僅要設(shè)置合理的靜壓差梯度，也要考慮到動(dòng)壓差梯度的影響，在進(jìn)行空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證時(shí)，將門開(kāi)啟后，使用氣流流向測(cè)試儀測(cè)試兩個(gè)房間之間的壓差梯度，在房間交界處進(jìn)行發(fā)煙，觀察氣霧發(fā)生器，當(dāng)房間與房間之間保持不小于3帕斯卡的相對(duì)壓差時(shí)，氣霧流型的曲線才比較明顯，當(dāng)壓差梯度小于3帕斯卡時(shí)，用肉眼判別不出的氣流的方向，因此動(dòng)壓差的相對(duì)梯度應(yīng)保持在大于3帕斯卡，才能保證同級(jí)別不同功能區(qū)域的壓差梯度；將門關(guān)閉后，恢復(fù)不小于5帕斯卡的相對(duì)靜壓差，如關(guān)鍵工藝操作間和走廊之間在設(shè)計(jì)潔凈室房間壓差時(shí)，應(yīng)保持不低于5帕斯卡的壓差梯度。 
　　3 制藥企業(yè)生產(chǎn)車間潔凈室房間評(píng)估舉例 
　　首先應(yīng)根據(jù)該生產(chǎn)車間產(chǎn)品的藥品種類，其次根據(jù)潔凈室房間所處環(huán)境的功能、潔凈級(jí)別、工藝要求、操作方式、潔凈室壓差梯度以及實(shí)際生產(chǎn)情況等，評(píng)估房間是否需要溫度、濕度以及壓力的監(jiān)測(cè)、監(jiān)測(cè)方式（人工或在線監(jiān)測(cè)）及其可接受范圍和標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)整個(gè)生產(chǎn)車間進(jìn)行房間風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，見(jiàn)表2。 
　　需要說(shuō)明的是該車間生產(chǎn)的產(chǎn)品屬于小容量注射劑，因此依據(jù)該產(chǎn)品的工藝需求和環(huán)境要求，空調(diào)控制系統(tǒng)提供房間的溫度范圍在26℃以下，相對(duì)濕度在25-70%之間，這個(gè)設(shè)置范圍，勢(shì)必會(huì)對(duì)操作人員造成不舒適的感覺(jué)，本著以人為本的原則，在實(shí)際設(shè)定空調(diào)系統(tǒng)溫度和濕度的參數(shù)時(shí)，都會(huì)考慮到人員舒適度的因素。 
　　表格中只列舉了一些具有代表性的房間： 
　?。?）更衣間，生產(chǎn)操作人員更衣的房間，非關(guān)鍵工藝操作間，依據(jù)房間位置，該房間位于不同潔凈級(jí)別的交界處，因此需要設(shè)置房間的壓差監(jiān)測(cè)，因不屬于關(guān)鍵操作房間，只需要人工監(jiān)測(cè)壓差即可。（2）物流氣閘間，該房間屬于有毒區(qū)和無(wú)毒區(qū)的交界房間，應(yīng)關(guān)注房間壓差，因此采用人工記錄和在線監(jiān)測(cè)兩種方式。（3）2-8℃冷庫(kù)，用于中間品儲(chǔ)存，屬于關(guān)鍵溫控房間2-8℃，因此只需要溫度監(jiān)控，監(jiān)測(cè)方式為人工記錄和在線監(jiān)測(cè)兩種。（4）病毒操作間，用于毒種的接種或收獲，屬于關(guān)鍵工藝操作間，因此在工作期間，需要對(duì)房間的溫度、濕度及房間壓差進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)方式采用人工記錄和在線監(jiān)測(cè)兩種方式。（5）灌裝間，中性硼硅玻璃管制注射劑瓶灌裝房間，屬于關(guān)鍵工藝操作房間，且環(huán)境級(jí)別為B級(jí)，該房間對(duì)于房間壓差、溫度和濕度都提出了具體要求，其中溫度范圍在18-25℃（小于25℃）是基于《中國(guó)藥典》[3]2015版生物制品通則，第六條分裝要求“活疫苗及其他對(duì)溫度敏感的制品，在分裝過(guò)程中制品的溫度應(yīng)根據(jù)相關(guān)驗(yàn)證試驗(yàn)和穩(wěn)定性考察結(jié)果確定，最高不得超過(guò)25℃。除另有規(guī)定外，分裝后的制品應(yīng)盡快移入2―8℃冷庫(kù)貯存。” 
　　其他房間的評(píng)估方式參照以上原則，評(píng)估的關(guān)鍵都圍繞在產(chǎn)品質(zhì)量和工藝操作工藝是否滿足法規(guī)或有關(guān)操作規(guī)程的規(guī)定，以確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量不會(huì)受到影響。 
　　4 生產(chǎn)車間房間評(píng)估結(jié)果的輸出 
　　生產(chǎn)車間房間的評(píng)估結(jié)果即為可接受標(biāo)準(zhǔn)，用于指導(dǎo)制藥企業(yè)生產(chǎn)車間EMS（環(huán)境監(jiān)測(cè)）系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)點(diǎn)位的設(shè)置及報(bào)警線的設(shè)定，根據(jù)需求，還可以設(shè)定房間、系統(tǒng)或關(guān)鍵參數(shù)警戒線和行動(dòng)線，在實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)中，EMS系統(tǒng)能夠進(jìn)一步保證潔凈室的潔凈環(huán)境和空調(diào)系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，及時(shí)可靠的反應(yīng)出潔凈室房間的異常情況，對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量提供了更加可靠的保障。