摘 要：本文介紹了制藥企業(yè)潔凈室房間溫、濕度和壓差目前國內(nèi)外的法規(guī)要求，以及潔凈室房間溫、濕度和壓差的設(shè)置原則及監(jiān)測方式，結(jié)合制藥企業(yè)的實際案例加以闡述，詳細介紹了潔凈室房間評估的內(nèi)容和方法，根據(jù)評估結(jié)果指導制藥企業(yè)生產(chǎn)車間的環(huán)境監(jiān)測實際應用，以保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的均一穩(wěn)定性。 

自從中國2001年加入世界貿(mào)易組織（WTO）以來，我國的制藥企業(yè)飛速發(fā)展，并隨著GMP的推廣和普及，在2010年對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進行了修訂，為了使中國制藥走向國際舞臺，現(xiàn)在越來越多的企業(yè)開始向世界衛(wèi)生組織（WHO）遞送藥品申報資料，這就對制藥企業(yè)生產(chǎn)車間控制區(qū)域的潔凈環(huán)境提出了更高的要求，因此為提高產(chǎn)品的均一穩(wěn)定性，制定合理的溫、濕度和壓差的控制范圍，下面著重對潔凈室房間的溫度、濕度和壓差的設(shè)置原則進行探討。 

　　1 制藥企業(yè)潔凈室房間溫、濕度及壓差的規(guī)定 
　　我國在1998年出版的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》[1]中第十六條規(guī)定：“空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的?o壓差應大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應大于10帕，并應有指示壓差的裝置”和第十七條“潔凈室（區(qū)）的溫度和相對濕度應與藥品生產(chǎn)工藝要求相適應。無特殊要求時，溫度應控制在18-26℃，相對濕度控制在45-65%”。首次對潔凈室的房間溫、濕度和壓差提出了要求，但在2010年修訂的新版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》[2]中，第四十八條規(guī)定：“應當根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風、并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10帕斯卡，必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應當保持適當?shù)膲翰钐荻?rdquo;。 
　　不難看出，這其中對潔凈區(qū)的溫、濕度環(huán)境提出了更高的要求，而不是呆板的套用某個法規(guī)或標準，著重強調(diào)企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品種類以及實際工藝控制需要設(shè)置溫、濕度條件，制定合理的溫、濕度控制范圍，并予以監(jiān)控；新版GMP也完善了潔凈室房間壓差的要求，不同潔凈級別之間的壓差由原來規(guī)定的“5Pa”修訂為“10Pa”，并要求相同潔凈級別的相鄰房間也應設(shè)置壓差梯度，強調(diào)潔凈廠房合理的設(shè)置壓差梯度，維持良好的潔凈生產(chǎn)環(huán)境從而保證藥品質(zhì)量的均一穩(wěn)定。 
　　2 潔凈室房間溫、濕度及壓差設(shè)置原則 
　　藥廠潔凈室內(nèi)的空調(diào)控制（HAVC）系統(tǒng)不同于一般的空調(diào)系統(tǒng)，不僅要保證廠房的潔凈級別也要保證房間的溫、濕度達到要求，HAVC系統(tǒng)是控制房間溫度、濕度及壓差的直接因素，通過系統(tǒng)的自動調(diào)節(jié)或手動調(diào)節(jié)，以保證藥品生產(chǎn)的環(huán)境質(zhì)量。制藥企業(yè)潔凈室房間的溫、濕度要求應首先滿足產(chǎn)品質(zhì)量，在保證藥品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝的前提下，再考慮操作人員的舒適度的因素，在國際上有關(guān)潔凈廠房溫濕度的標準，見表1。 
　　潔凈室的工藝人員要求身著無菌工作服（2-3層）進行生產(chǎn)操作，依據(jù)實際經(jīng)驗通常溫度在20―23℃相對濕度在40―65%范圍內(nèi)，人體感覺最佳，溫度和濕度過低或過高，都會引起人員的不適，本著以人為本的原則，在空調(diào)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)溫度和相對濕度時也應兼顧人體書濕度的要求，但人員的舒適度并不是主要因素。 
　　房間壓差設(shè)定原則：這里不再贅述不同級別的相對壓差，只需按照法規(guī)要求保證不低于10帕斯卡的相對壓差即可（一般可設(shè)置為10―15帕斯卡）；同級別相鄰房間的壓差在設(shè)定時，應考慮到工藝人員會進出房間進行生產(chǎn)活動，因此同級別房間不僅要設(shè)置合理的靜壓差梯度，也要考慮到動壓差梯度的影響，在進行空調(diào)系統(tǒng)的驗證時，將門開啟后，使用氣流流向測試儀測試兩個房間之間的壓差梯度，在房間交界處進行發(fā)煙，觀察氣霧發(fā)生器，當房間與房間之間保持不小于3帕斯卡的相對壓差時，氣霧流型的曲線才比較明顯，當壓差梯度小于3帕斯卡時，用肉眼判別不出的氣流的方向，因此動壓差的相對梯度應保持在大于3帕斯卡，才能保證同級別不同功能區(qū)域的壓差梯度；將門關(guān)閉后，恢復不小于5帕斯卡的相對靜壓差，如關(guān)鍵工藝操作間和走廊之間在設(shè)計潔凈室房間壓差時，應保持不低于5帕斯卡的壓差梯度。 
　　3 制藥企業(yè)生產(chǎn)車間潔凈室房間評估舉例 
　　首先應根據(jù)該生產(chǎn)車間產(chǎn)品的藥品種類，其次根據(jù)潔凈室房間所處環(huán)境的功能、潔凈級別、工藝要求、操作方式、潔凈室壓差梯度以及實際生產(chǎn)情況等，評估房間是否需要溫度、濕度以及壓力的監(jiān)測、監(jiān)測方式（人工或在線監(jiān)測）及其可接受范圍和標準，對整個生產(chǎn)車間進行房間風險評估，見表2。 
　　需要說明的是該車間生產(chǎn)的產(chǎn)品屬于小容量注射劑，因此依據(jù)該產(chǎn)品的工藝需求和環(huán)境要求，空調(diào)控制系統(tǒng)提供房間的溫度范圍在26℃以下，相對濕度在25-70%之間，這個設(shè)置范圍，勢必會對操作人員造成不舒適的感覺，本著以人為本的原則，在實際設(shè)定空調(diào)系統(tǒng)溫度和濕度的參數(shù)時，都會考慮到人員舒適度的因素。 
　　表格中只列舉了一些具有代表性的房間： 
　?。?）更衣間，生產(chǎn)操作人員更衣的房間，非關(guān)鍵工藝操作間，依據(jù)房間位置，該房間位于不同潔凈級別的交界處，因此需要設(shè)置房間的壓差監(jiān)測，因不屬于關(guān)鍵操作房間，只需要人工監(jiān)測壓差即可。（2）物流氣閘間，該房間屬于有毒區(qū)和無毒區(qū)的交界房間，應關(guān)注房間壓差，因此采用人工記錄和在線監(jiān)測兩種方式。（3）2-8℃冷庫，用于中間品儲存，屬于關(guān)鍵溫控房間2-8℃，因此只需要溫度監(jiān)控，監(jiān)測方式為人工記錄和在線監(jiān)測兩種。（4）病毒操作間，用于毒種的接種或收獲，屬于關(guān)鍵工藝操作間，因此在工作期間，需要對房間的溫度、濕度及房間壓差進行監(jiān)測，監(jiān)測方式采用人工記錄和在線監(jiān)測兩種方式。（5）灌裝間，中性硼硅玻璃管制注射劑瓶灌裝房間，屬于關(guān)鍵工藝操作房間，且環(huán)境級別為B級，該房間對于房間壓差、溫度和濕度都提出了具體要求，其中溫度范圍在18-25℃（小于25℃）是基于《中國藥典》[3]2015版生物制品通則，第六條分裝要求“活疫苗及其他對溫度敏感的制品，在分裝過程中制品的溫度應根據(jù)相關(guān)驗證試驗和穩(wěn)定性考察結(jié)果確定，最高不得超過25℃。除另有規(guī)定外，分裝后的制品應盡快移入2―8℃冷庫貯存。” 
　　其他房間的評估方式參照以上原則，評估的關(guān)鍵都圍繞在產(chǎn)品質(zhì)量和工藝操作工藝是否滿足法規(guī)或有關(guān)操作規(guī)程的規(guī)定，以確保生產(chǎn)和貯存的產(chǎn)品質(zhì)量不會受到影響。 
　　4 生產(chǎn)車間房間評估結(jié)果的輸出 
　　生產(chǎn)車間房間的評估結(jié)果即為可接受標準，用于指導制藥企業(yè)生產(chǎn)車間EMS（環(huán)境監(jiān)測）系統(tǒng)的監(jiān)測點位的設(shè)置及報警線的設(shè)定，根據(jù)需求，還可以設(shè)定房間、系統(tǒng)或關(guān)鍵參數(shù)警戒線和行動線，在實際生產(chǎn)活動中，EMS系統(tǒng)能夠進一步保證潔凈室的潔凈環(huán)境和空調(diào)系統(tǒng)的正常運轉(zhuǎn)，及時可靠的反應出潔凈室房間的異常情況，對保證產(chǎn)品質(zhì)量提供了更加可靠的保障。