2010版GMP修訂的核心內(nèi)容

目標(biāo)：建立藥品質(zhì)量管理體系，將“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則系統(tǒng)地融入到藥品GMP中，確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

基礎(chǔ)：誠(chéng)實(shí)守信。強(qiáng)化了藥品GMP與藥品注冊(cè)和上市后監(jiān)管的聯(lián)系。

標(biāo)準(zhǔn)參照：基本要求、無(wú)菌藥品、生物制品和血液制品附錄主要參考了歐盟與WHO的相關(guān)品GMP要求，原料藥附錄主要參考了ICH Q7。

基本篇章：GMP修訂涉及基本要求以及無(wú)菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑五個(gè)附錄。

暫不修訂：98版藥品GMP的另三個(gè)附錄暫不修訂中藥飲片、放射性藥品、醫(yī)用氣體。

2010版GMP修訂內(nèi)容：

1、藥品GMP基本要求

包括總則、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認(rèn)與驗(yàn)證、文件管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢、附則等14章、54小節(jié)、313條，共計(jì)約3.2萬(wàn)字。

適用于所有藥品的生產(chǎn)：詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容，涵蓋了WHO的GMP主要原則和歐盟GMP基本要求中的內(nèi)容，修訂強(qiáng)調(diào)人員和質(zhì)量體系的建設(shè)，明確提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。

2、無(wú)菌藥品（附錄1）

為保證無(wú)菌藥品的安全和質(zhì)量提供法規(guī)和科學(xué)依據(jù)；

采用了歐盟和WHO的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；

對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了非常具體的要求懸浮粒子的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)；

浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測(cè)；

細(xì)化了培養(yǎng)基模擬灌裝、滅菌驗(yàn)證和管理的要求；

增加了無(wú)菌操作的具體要求；

強(qiáng)化了無(wú)菌保證的措施。

3、原料藥（附錄2）

主要依據(jù)ICH Q7修訂，Q7已為美國(guó)、歐盟、日本等主要發(fā)達(dá)國(guó)家采納并執(zhí)行。

適合非無(wú)菌原料藥及無(wú)菌原料藥中非無(wú)菌生產(chǎn)工序的操作；

強(qiáng)化了軟件要求；

增加了對(duì)經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求；

明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。

4、生物制品（附錄3）

主要參照了歐盟和WHO的相關(guān)GMP標(biāo)準(zhǔn)以及我國(guó)2005年著手修訂的生物制品附錄征求意見(jiàn)稿；

重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)生產(chǎn)工藝和中間過(guò)程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求：如有菌（毒）操作區(qū)應(yīng)當(dāng)有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)；來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣不得循環(huán)使用；來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能定期檢測(cè)；

強(qiáng)化了生產(chǎn)管理，特別是對(duì)種子批、細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)（原始、主代、工作）的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求。

5、血液制品（新增）（附錄4）

參照了歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國(guó)相關(guān)的法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、2007年血液制品生產(chǎn)整頓實(shí)施方案；

重點(diǎn)內(nèi)容是確保原料血漿、中間產(chǎn)品和血液制品成品的安全性；

涉及原料血漿的復(fù)檢和檢疫期、供血漿員信息和產(chǎn)品信息追溯、中間產(chǎn)品和成品安全性指標(biāo)的檢驗(yàn)、檢驗(yàn)用體外診斷試劑的管理、投料生產(chǎn)、病毒滅活、不合格血漿處理等各個(gè)環(huán)節(jié)。

6、中藥制劑（附錄5）

提高中藥制劑的生產(chǎn)環(huán)境水平：

強(qiáng)化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求：如用于無(wú)菌制劑的中藥提取用水由飲用水變?yōu)榧兓凰幉那逑此栌昧鲃?dòng)水，用過(guò)的水不得用于洗滌其他藥材，不同的中藥材不得在同一容器中洗滌；處理后中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥。毒麻藥材分區(qū)處理（人和物分開(kāi)）；

對(duì)中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目要求提高；

對(duì)提取中的回收溶媒的控制提出了要求：溶媒分系統(tǒng)回收。

對(duì)人員、廠房與設(shè)施、物料、文件、生產(chǎn)、委托加工等基本要求中涉及的章節(jié)結(jié)合中藥制劑的特點(diǎn)作了特殊的規(guī)定。

7、總結(jié)

提高了硬件技術(shù)水平，加強(qiáng)了環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控細(xì)化了軟件要求，彌補(bǔ)了98版GMP的不足；強(qiáng)化了質(zhì)量保證體系、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及文件管理，強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊(cè)及上市后監(jiān)管的聯(lián)系，增強(qiáng)了指導(dǎo)性、可操作性，方便開(kāi)展檢查工作。

6、目前國(guó)外無(wú)菌藥品生產(chǎn)GMP比較表

參考標(biāo)準(zhǔn)	描述			分級(jí)
ISPE無(wú)菌指南	環(huán)境分級(jí)			5級(jí)	7級(jí)	8級(jí)	受控未分級(jí)（有局部監(jiān)控）	受控未分級(jí)（CNC）
歐盟GMP附錄1第4卷無(wú)菌藥品的生產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）	級(jí)別			A	B	C	D	不作規(guī)定
	靜態(tài)	每立方米最大允許的微粒數(shù)量	0.5μm	3520	3520	352000	3520000	—
			5μm	20（ISO4.8）	29	2900	29000	—
	動(dòng)態(tài)	每立方米最大允許的微粒數(shù)量	0.5μm	3520	352000	3520000	不作 規(guī)定	—
			5μm	20	2900	29000	不作 規(guī)定	—
		最大活微生物的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3		＜1	＜10	＜100	＜200	—

 

參考標(biāo)準(zhǔn)	描述			分級(jí)
ISPE無(wú)菌指南	環(huán)境分級(jí)			5級(jí)	7級(jí)	8級(jí)	受控未分級(jí)（有局部監(jiān)控）	受控未分級(jí)（CNC）
FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無(wú)菌工藝指南	動(dòng)態(tài)	每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量	0.5μm	ISO5（Class100）	ISo7（Class10000）	ISO8（Class100000）	不作規(guī)定	見(jiàn)ISPE生物制藥的指南
		浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3		1	10	100	不作規(guī)定	—

無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理念

無(wú)菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法

（一）無(wú)菌藥品的質(zhì)量

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)

質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過(guò)程

無(wú)菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴于對(duì)成品的無(wú)菌度測(cè)試

結(jié)合FDA工藝驗(yàn)證指南要求，工藝驗(yàn)證與設(shè)備驗(yàn)證流程

業(yè)主單位＋設(shè)計(jì)單位	目標(biāo)/要求（項(xiàng)目設(shè)計(jì)）
四單位	URS制定
	設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）
	安裝確認(rèn)（IQ）
	運(yùn)行確認(rèn)（OQ）
業(yè)主單位	性能確認(rèn)（PQ）
	產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗(yàn)證PV）
	商業(yè)化生產(chǎn)
	持續(xù)工藝核查

四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設(shè)計(jì)單位＋工程公司

（二）無(wú)菌工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制的重要步驟

1、確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)

無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)）

核心區(qū)就是無(wú)菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計(jì)必須保證產(chǎn)品的無(wú)菌度要求。

如何確定無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)？

A、產(chǎn)品流向

B、容器/包裝物流向

C、操作人員

D、工藝設(shè)備

2、無(wú)菌生產(chǎn)典型的核心區(qū)

無(wú)菌藥品的分裝/灌裝區(qū)

滅菌后的小瓶/膠塞進(jìn)入無(wú)菌操作的區(qū)域

產(chǎn)品/容器在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域

任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域

滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域

采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過(guò)滅菌后在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域

容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)

無(wú)菌過(guò)濾器的連接、打開(kāi)和組裝區(qū)域

滅菌后的設(shè)備的組裝

（三）無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來(lái)源和風(fēng)險(xiǎn)控制

1、核心區(qū)的污染類型

塵埃粒子污染

微生物污染

2、污染物來(lái)源及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法

污染類型	舉例	來(lái)源（舉例）	降低風(fēng)險(xiǎn)的方法 （消除污染或稀釋通風(fēng)）
非活性(微粒)	金屬微粒 服裝纖維	設(shè)備 操作人員的服裝 外界空氣 供水	通過(guò)高效過(guò)濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。 與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌 穿和脫工作服區(qū)域分開(kāi) 純化水系統(tǒng)
活性(微生物)	細(xì)菌（繁殖體和芽孢）酵母菌、霉菌	人員 水 外界空氣 設(shè)備、工具 輔料、活性成分	使用自動(dòng)化技術(shù)、機(jī)器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對(duì)無(wú)菌核心區(qū)的干擾 用高效過(guò)濾器過(guò)濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 穿和脫工作服區(qū)域分開(kāi) 溶液的無(wú)菌過(guò)濾（0.2μm） 用蒸汽或輻射對(duì)容器/膠塞進(jìn)行滅菌
內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)）	來(lái)源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中）	濕的設(shè)備更換組件，濕的容器/膠塞暴露的一段時(shí)間后	限定設(shè)備組件清洗后到開(kāi)始滅菌的時(shí)間等。 熱的氫氧化納溶液 干熱滅菌（＞250℃），時(shí)間依據(jù)具體設(shè)備制定

3、環(huán)境污染控制方法

常規(guī)的潔凈室技術(shù)

限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS）

隔離器

無(wú)菌藥品生產(chǎn)首選隔離器

（五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）

1、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：

使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開(kāi)來(lái)，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級(jí)（A級(jí)）要求的無(wú)菌操作系統(tǒng)。

2、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：

主動(dòng)型RABS、被動(dòng)型RABS

3、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：

RABS并沒(méi)有專用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性：

硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無(wú)菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現(xiàn)完全物理隔離。

單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級(jí)環(huán)境。

手套口、半身衣和/或自動(dòng)化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。

手套和交叉設(shè)置的長(zhǎng)袖手套口在安裝時(shí)應(yīng)無(wú)菌；以后應(yīng)適時(shí)對(duì)手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對(duì)這些部件進(jìn)行滅菌，并通過(guò)適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無(wú)菌組裝。

如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無(wú)菌表面與非5級(jí)環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。

在開(kāi)始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對(duì)RABS系統(tǒng)內(nèi)對(duì)所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級(jí)別消毒”。

·所在房間的潔凈級(jí)別至少為動(dòng)態(tài)條件下7級(jí)。

·有些工藝可能需要偶爾開(kāi)門干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來(lái)維持RABS保護(hù)的理念：

-規(guī)定在開(kāi)門干預(yù)操作后對(duì)非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒?jí)別消毒。

-采用具有干預(yù)操作報(bào)警記錄的上鎖門或互鎖門，并強(qiáng)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒?chǎng)。

-當(dāng)門被打開(kāi)時(shí)，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒(méi)有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。

-在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級(jí)區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級(jí)環(huán)境。這種情況的舉例如下：

＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無(wú)菌設(shè)備的裝配。

＞要求開(kāi)門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作）。

（六）隔離器

1、隔離器定義

能夠以無(wú)任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)，內(nèi)部符合ISO5級(jí)（A級(jí)）條件的凈化裝置。

2、隔離器分類

正壓密閉型隔離器

正壓開(kāi)放式隔離器

負(fù)壓密閉型隔離器

（七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較

1、傳統(tǒng)型無(wú)菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無(wú)菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級(jí)層流保護(hù)。

2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動(dòng)力學(xué)隔離，無(wú)規(guī)定的壓差。

3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動(dòng)化系統(tǒng)（過(guò)氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）。

4、綜合對(duì)比表

傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計(jì)中需考慮的問(wèn)題。

問(wèn)題	傳統(tǒng)潔凈室 （單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
隔離程度	通過(guò)房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進(jìn)行隔離	優(yōu)于潔凈室	優(yōu)于其它技術(shù)
設(shè)施初始成本	作為參考點(diǎn)	成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。 與設(shè)備相關(guān)成本較高 被動(dòng)型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大	隔離器設(shè)備可能較為昂貴 廠房投資和運(yùn)行成本可大降低
設(shè)施交付時(shí)間	作為參考點(diǎn)	建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時(shí)較長(zhǎng) 設(shè)施運(yùn)行工作較復(fù)雜 涉及更多項(xiàng)目元素和供應(yīng)商	設(shè)備更為復(fù)雜 設(shè)施的占地面積大大降低（不需要無(wú)菌更衣室等）
問(wèn)題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
確認(rèn)障礙	作為參考點(diǎn)	相應(yīng)問(wèn)題已經(jīng)充分確定并易于解決	相應(yīng)問(wèn)題已經(jīng)充分確定并易于解決
確認(rèn)時(shí)間	作為參考點(diǎn)，6到9個(gè)月	典型的為6到9個(gè)月，但可能更長(zhǎng)	典型的為6至9個(gè)月，但可能因去污染程序開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證而更長(zhǎng) 較長(zhǎng)的時(shí)間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無(wú)法克服的技術(shù)障礙
運(yùn)行成本	作為參考點(diǎn)	可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室	比潔凈室成本約低75%，主要與空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行費(fèi)用相關(guān) 其它節(jié)約費(fèi)用包括潔凈服、供應(yīng)品、人力、環(huán)境監(jiān)控
問(wèn)題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
操作障礙	人員依賴性高	對(duì)于已確定工藝的改動(dòng)很小 已知的設(shè)備實(shí)體 易于從之前運(yùn)行模式轉(zhuǎn)換 與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進(jìn)行改進(jìn)	需要新部件 必需改變舊模式
環(huán)境處理	由穿潔凈服的人員進(jìn)行去污染操作 可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定	由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進(jìn)行高級(jí)別消毒 可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定	使用殺孢子劑通過(guò)自動(dòng)化程序進(jìn)行可重現(xiàn)的去污染操作 可以驗(yàn)證
對(duì)人員的影響	嚴(yán)重受人員影響	在進(jìn)行開(kāi)門干預(yù)操作時(shí)環(huán)境隔離效果不如隔離器。 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)對(duì)操作人員的保護(hù)有限。	更遠(yuǎn)離關(guān)鍵區(qū)域 生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)隔離器提高了操作人員的安全性 隔離器存在的風(fēng)險(xiǎn)比RABS低
問(wèn)題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
生產(chǎn)線 運(yùn)行	污染的風(fēng)險(xiǎn)取決于潔凈服和人員的行為	與傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)。 由于RABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過(guò)氣流來(lái)克服這一點(diǎn)，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進(jìn)一步地降低風(fēng)險(xiǎn)。	因可實(shí)現(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險(xiǎn)更低
清潔	人工	在處理有害產(chǎn)品時(shí)比較困難	對(duì)有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多 可進(jìn)行完全的在位清洗（CIP）
復(fù)雜性	作為參考點(diǎn)	系統(tǒng)的復(fù)雜性通常比隔離器更低 更容易對(duì)傳統(tǒng)潔凈室工藝設(shè)備進(jìn)行改造	要求更多的控制、設(shè)備和儀表 去污染操作需要增加額外的部件 系統(tǒng)和控制集成問(wèn)題會(huì)非常重要
問(wèn)題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
生產(chǎn)轉(zhuǎn)換	作為參考點(diǎn)	生產(chǎn)批次、部件更換簡(jiǎn)便 產(chǎn)品更換時(shí)更求內(nèi)部清潔 轉(zhuǎn)換過(guò)程中生物污染的風(fēng)險(xiǎn)升高	生產(chǎn)批次、部件更換相對(duì)簡(jiǎn)便 產(chǎn)品更換時(shí)要求內(nèi)部清潔
新穎性	作為參考點(diǎn)	很小	有些公司幾乎沒(méi)有隔離器 有些公司具有大量經(jīng)驗(yàn)
尚未確定的問(wèn)題	作為參考點(diǎn)	與隔離器相比容易實(shí)施 技術(shù)仍在發(fā)展 有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢(shì)	一旦完全投入運(yùn)行能力更強(qiáng) 更新的一種技術(shù)仍在發(fā)展 有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器 可能更具有優(yōu)勢(shì)
有害產(chǎn)品的密閉可能性	無(wú)	有限	非常好
問(wèn)題	傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）	限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）	隔離器系統(tǒng)
法規(guī)前景	越來(lái)越不被接受。 不再是設(shè)計(jì)首選。	公認(rèn)對(duì)傳統(tǒng)潔凈室設(shè)備而言是很大的進(jìn)步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比。	公認(rèn)為高級(jí)
行業(yè)展望	不再是大型制藥公司的設(shè)計(jì)選項(xiàng)。	很大程度上已經(jīng)確證有有局限 不確定因素較少就等于風(fēng)險(xiǎn)降低	接受度和使用率越來(lái)越高。 學(xué)習(xí)曲線問(wèn)題（熟能生巧）導(dǎo)致初期成本增加和啟動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)。

三、無(wú)菌藥品生產(chǎn)車間工藝設(shè)計(jì)中新理念

（一）關(guān)于粉針生產(chǎn)線

1、傳統(tǒng)的一拖多模式

粉針灌裝機(jī)進(jìn)出的傳遞帶易交叉，無(wú)法進(jìn)行有效的A級(jí)保護(hù)。

2、新建車間設(shè)計(jì)要求：最多采用一拖二采用平面設(shè)計(jì)模式，使傳送帶上小瓶能全程A級(jí)保護(hù)。

（二）新版GMP關(guān)于軋蓋的要求

1、中國(guó)新版GMP（2010年修訂）對(duì)軋蓋的環(huán)境要求：

B級(jí)背景下的A級(jí)：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等。

注：①軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。

②根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行了，A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)的靜態(tài)要求。

2、歐盟GMP要求，附錄1第120條：

小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作的方式完成，也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成。在后一種情況下，小瓶應(yīng)當(dāng)在A級(jí)條件保護(hù)下，直到離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)域，此后，壓塞的瓶子應(yīng)當(dāng)在A級(jí)空氣供應(yīng)的保護(hù)下，直至完成軋蓋操作。

3、軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)控制

（1）布置優(yōu)化

·軋蓋操作區(qū)與灌裝操作區(qū)分開(kāi)

·增加單獨(dú)的吸風(fēng)裝置

·軋蓋區(qū)相對(duì)灌裝區(qū)負(fù)壓

·軋蓋人員單獨(dú)更衣

·小瓶由灌裝至軋蓋過(guò)程中全程A級(jí)送風(fēng)環(huán)境保護(hù)

（2）軋蓋的潔凈環(huán)境確定

軋蓋設(shè)置在C級(jí)區(qū)條件：

·具有西林瓶缺塞和移塞探測(cè)及剔除裝置，A級(jí)空氣保護(hù)軋蓋設(shè)置在B級(jí)區(qū)條件：

·鋁蓋滅菌，軋蓋機(jī)帶除塵排風(fēng)裝置

（3）采用新型鋁蓋：

·直接在凍干完畢后的壓塞過(guò)程中扣緊鋁蓋（B1OCORP公司）

4、新術(shù)語(yǔ)-A級(jí)空氣供應(yīng)（Grade A Air Supply）

·A級(jí)送風(fēng)：空氣通過(guò)HEPA過(guò)濾器過(guò)濾；

·靜態(tài)下達(dá)到A級(jí)區(qū)非活性微粒標(biāo)準(zhǔn)；

·通過(guò)發(fā)煙試驗(yàn)證明對(duì)小瓶的有效保護(hù)，沒(méi)有房間空氣的夾帶；

·無(wú)單向流要求，但應(yīng)當(dāng)有空氣流速的限值且是合理的。

（三）關(guān)于B級(jí)區(qū)器具清洗、干燥、滅菌

1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放。

·如有干燥設(shè)備無(wú)爭(zhēng)議

·采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗(yàn)證。

2、B級(jí)區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件

·器具清洗后存放時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)（具體時(shí)間需驗(yàn)證）需層流保護(hù)

·滅菌后存放需層流保護(hù)（即使有呼吸袋包裝）

（四）物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)消毒方式

·紫外隧道

·液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗）

·氣相過(guò)氧化氫（VHP）

·電子束 （食品和醫(yī)療器械使用較多）

物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過(guò)無(wú)菌區(qū)生物污染控制驗(yàn)證

（五）無(wú)菌區(qū)最大污染源——人員污染

1、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)

·操作人員身上會(huì)散發(fā)大量的微粒

·操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物

·操作人員是無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源

2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（≥0.5μm）

·最大-繁重的勞動(dòng)，10⁶個(gè)/s

·穿普通衣服走路，10⁵個(gè)/s

·穿潔凈工作服，小心的走路10⁴/s～10⁵個(gè)/s

·穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，10⁴個(gè)/s

3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對(duì)潔凈區(qū)的影響

·人員活動(dòng)占據(jù)的空間=2×3×6=36ft3

·人體平均占有的空間=18ft3

·實(shí)際空間體積=18ft3

·假設(shè)開(kāi)始時(shí)的潔凈度是100級(jí)，也就是每立方英尺含0.5μm微粒100個(gè)；

·假設(shè)人體釋放的0.5μm微粒數(shù)P=1×10⁴個(gè)/s

·經(jīng)過(guò)18秒后，該空間將含有18×104=180000個(gè)微粒，此時(shí)每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個(gè)，也即10000級(jí)。

·經(jīng)過(guò)3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到180×1×10⁴=1800000個(gè)。

·該空間的微粒數(shù)將超過(guò)100000級(jí)

·潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境

減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要

4、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)控制

·操作人員進(jìn)出無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴(yán)格的更衣程序

·中國(guó)GMP（2010年修訂）對(duì)操作人員進(jìn)出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求

（新版GMP附錄1：無(wú)菌藥品，第十九條～第二十七條、第三十條）

GMP對(duì)潔凈更衣的要求

·第十九條  潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無(wú)菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。（人數(shù)控制）

·第二十三條  應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。（程序控制）

·第二十六條  潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。（工衣潔凈控制）

第二十七條  潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。（人數(shù)控制和規(guī)范操作）

·第三十條  應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開(kāi)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級(jí)別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開(kāi)潔凈區(qū)的更衣間分開(kāi)設(shè)置，一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。

（更衣室設(shè)計(jì)要點(diǎn)：更衣分段、氣鎖設(shè)計(jì)、更衣分級(jí)、退出通道。）

（六）潔凈室環(huán)境控制參數(shù)

1、溫度

·人員舒適18～22℃（與操作強(qiáng)度及潔凈服厚度有關(guān)）

·滿足產(chǎn)品要求，無(wú)特殊要求時(shí)美國(guó)USP建議15～25℃

2、相對(duì)濕度

·人員舒適度20～50%

·超過(guò)70%易滋生霉菌

·通常情況45～60%（還需考慮產(chǎn)品要求和運(yùn)行成本）

3、壓差

·不同潔凈區(qū)壓差10pa（設(shè)計(jì)建議12.5pa）

·壓差保障的重要措施——氣鎖及壓差報(bào)警

·氣流流向更加重要

·對(duì)隔斷和吊頂而言，35pa壓差需要考慮結(jié)構(gòu)的密封和穩(wěn)定問(wèn)題。

4、HVAC系統(tǒng)值班運(yùn)行方式

·對(duì)于無(wú)菌區(qū)，HVAC需全風(fēng)量連續(xù)運(yùn)行

·對(duì)于無(wú)菌輔助區(qū)，可采用值班風(fēng)機(jī)運(yùn)行模式

·對(duì)于口服制劑等，保障潔凈區(qū)物料存放要求是重點(diǎn)

5、潔凈區(qū)的換氣次數(shù)問(wèn)題

·D級(jí)：15～20次/hr

·C級(jí)：20～30次/hr

·B級(jí)：35～70次/hr

·A級(jí)：流速控制0.45M/S±20%

·對(duì)于無(wú)菌區(qū)而言，氣流流型與換氣次數(shù)同樣重要（軟件模擬）

（七）無(wú)菌室消防設(shè)施問(wèn)題探討

·火警探測(cè)：排風(fēng)管中安裝吸氣式火警探測(cè)器

·應(yīng)避免在核心區(qū)內(nèi)設(shè)置噴淋頭和消火栓。

·無(wú)菌核心區(qū)的應(yīng)急疏散門盡量采用固定玻璃（傳統(tǒng)應(yīng)急疏散門無(wú)法密封，極易通過(guò)門縫造成污染）。

·氣鎖間互鎖門緊急情況下應(yīng)有解鎖功能。

本段課件來(lái)自互聯(lián)網(wǎng)，作者：中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司 李忠德

 

無(wú)菌車間HVAC控制目標(biāo)

1．潔凈度

2．微生物

3．人員舒適度及安全

4．工藝設(shè)備的要求

四者互為關(guān)聯(lián)，相互影響。

無(wú)菌車間潔凈度的要求：

第九條  無(wú)菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：

A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無(wú)菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。

在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。

B級(jí)：指無(wú)菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。

C級(jí)和D級(jí)：指無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。

各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定請(qǐng)見(jiàn)上表

凈化級(jí)別與塵埃粒子的濃度：

被考慮粒徑D的粒子Cn的最大允許濃度用下述公式確定：

Cn —　大于或等于被考慮粒徑的粒子最大允許濃度（pc/m³空氣）。Cn以有效數(shù)為3位四舍五入到最靠近的整數(shù)。

N —ISO 等級(jí)級(jí)別，最大不超過(guò)9。ISO 等級(jí)級(jí)別N之間的中間數(shù)可以按0.1為最小允許遞增值進(jìn)行規(guī)定。

D —以微米（μm）計(jì)的被選粒徑。

0.1 —為一常數(shù)，表示以微米（μm）計(jì)的量綱。

 

影響潔凈度的因素

關(guān)鍵因素：

1．單位容積發(fā)塵量（塵源）

2．過(guò)濾器效率

3．換氣次數(shù)

三者與潔凈度的關(guān)系可以由公式表示。

其中：n：換氣次數(shù)（次／時(shí)）

Ｇ：?jiǎn)挝蝗莘e發(fā)塵量（Pc／m³.min）

Ｎs：送風(fēng)含塵濃度（Pc／L)

Ｎ：室內(nèi)空氣含塵濃度（潔凈度）

a：安全系數(shù)（取0.4-0.8；根據(jù)有無(wú)設(shè)備發(fā)塵量數(shù)據(jù)及工程的重要性來(lái)確定）。

單位容積發(fā)塵量的來(lái)源：

1．大氣塵 （房間空氣漏入  7%）

2．人員 45%

3．原料中帶入8%

4．設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)發(fā)塵 15%

5．生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)塵 25%

根據(jù)發(fā)塵量驗(yàn)算靜態(tài)，動(dòng)態(tài)及自凈時(shí)間。

大氣的含塵濃度：

大氣含塵濃度與南北區(qū)域，城市與郊區(qū)有關(guān)：

市中心：5.3x10⁷ ~2.5x10⁸

市郊：3.5x10⁷ ~1.1x10⁸

田野：1.1x10⁷ ~3.5x10⁷

大洋：1.1x10⁵ ~2.5x10⁶

以上 均為大于等于0.5um微粒計(jì)數(shù)濃度（pc/m³)

人員的發(fā)塵量：

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：

身著普通服裝的人走動(dòng)時(shí)的產(chǎn)塵量可達(dá)約(≥0.5μm)近300×10⁴(pc/min·P)

身著普通分體潔凈服的人走動(dòng)時(shí)的產(chǎn)塵量可達(dá)約(≥0.5μm)近100×10⁴   (pc/min·P)

身著全包連體無(wú)菌服的人走動(dòng)時(shí)的產(chǎn)塵量可達(dá)約(≥0.5μm)近50×10⁴   (pc/min·P)

GMP對(duì)人員的要求

無(wú)菌藥品  十九~二十六條

1．人員數(shù)量

2．操作規(guī)程

3．健康狀況

4．更衣系統(tǒng)

注：適當(dāng)加大更衣過(guò)程的循環(huán)風(fēng)量

物料與設(shè)備產(chǎn)塵

過(guò)濾器的選擇

我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)	ASHRAE標(biāo)準(zhǔn)計(jì)重法效率/%	ASHRAE標(biāo)準(zhǔn)比色法效率/%	美國(guó)DOP法(0.3μm)效率/％	歐洲標(biāo)準(zhǔn)EN779
粗效過(guò)濾器	<>			G1
粗效過(guò)濾器	65～80			G2
粗效過(guò)濾器	80～90			G3
中效過(guò)濾器	≥90			G4
中效過(guò)濾器		40～60		F5
高中效過(guò)濾器		60～80	20～25	F6
高中效過(guò)濾器		80～90	55～60	F7
高中效過(guò)濾器		90～95	65～70	F8
高中效過(guò)濾器		≥95	75～80	F9
亞高效過(guò)濾器			>85	H10
亞高效過(guò)濾器			>98	H11
高效過(guò)濾器A			>99.9	H12
高效過(guò)濾器A			>99.97	H13
高效過(guò)濾器B			>99.997	H14
高效過(guò)濾器C			>99.9997	U15
高效過(guò)濾器D			>99.99997	U16
高效過(guò)濾器D			>99.999997	U17

過(guò)濾器的串級(jí)選擇

HVAC過(guò)濾器串級(jí)使用，如單體過(guò)濾器的效率分別為η1, η2, η3… ηn，則串級(jí)過(guò)濾器總效率η為：η=1-(1- η1)(1- η2)(1- η3)…(1- ηn)

過(guò)濾器的選擇

1．末級(jí)高效過(guò)濾器的選擇（A，B，C，D)

2．前級(jí)預(yù)處理過(guò)濾器的選擇

3．高效過(guò)濾器串聯(lián)，優(yōu)點(diǎn)及作用

過(guò)濾器的阻力變化與應(yīng)對(duì)

1．過(guò)濾器更換周期與終阻力及容塵量關(guān)系

2．過(guò)濾器阻力增加與系統(tǒng)風(fēng)量調(diào)節(jié)

3．末端過(guò)濾器阻力變化引起房間內(nèi)的壓差變化及應(yīng)對(duì)措施

過(guò)濾器會(huì)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而變得臟（堵塞），選用相同過(guò)濾器時(shí)HEPA1會(huì)較HEPA2變得更臟，因?yàn)槠渌惋L(fēng)量更大。由此，由于系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡是保持的，所以更多的空氣會(huì)進(jìn)入HEPA2，就使兩者壓差發(fā)生變化。

換氣次數(shù)的選擇

1．ISPE的推薦值　A，B，C，D

2．換氣次數(shù)與氣流組織的關(guān)系

3．確定換氣次數(shù)后驗(yàn)算潔凈度

4．驗(yàn)算自凈時(shí)間

5．房間溫濕度要求及散熱量的影響

ISPE推薦值與工程通常選用

A級(jí)區(qū)的風(fēng)速與測(cè)量位置；

B級(jí)區(qū)換氣次數(shù)  40-60次/時(shí)；

C級(jí)區(qū)換氣次數(shù)  20-40次/時(shí)，通常選28-35次/時(shí)左右；

D級(jí)區(qū)換氣次數(shù)  6-20次/時(shí)，通常選18次/時(shí)左右；

設(shè)備散熱量的大小直接影響換氣次數(shù)選擇；

舉例說(shuō)明：

* 隔離器  * C-Rabs *O-Rabs

FFU或?qū)恿髡值姆绞?/span>

A級(jí)區(qū)的溫升處理

A級(jí)區(qū)不同方式下應(yīng)對(duì)過(guò)濾器阻力增加的調(diào)節(jié)

A級(jí)區(qū)靜態(tài)情況下的流速討論

影響潔凈度的相關(guān)因素

1．溫濕度

2．壓差

3．自凈時(shí)間

4．房間靜電負(fù)荷

相關(guān)因素通過(guò)影響關(guān)鍵因素起作用

溫濕度的影響

1．2010版GMP及GB50457的要求

2．溫濕度對(duì)人員產(chǎn)塵量的影響

3．溫濕度條件對(duì)微生物生存條件的影響

4．溫濕度對(duì)過(guò)濾器及傳感器的影響

不同負(fù)荷條件的局部冷卻或加熱系統(tǒng)

考慮到滅菌柜在開(kāi)啟時(shí)(不恒定)

以及A級(jí)區(qū)如用FFU運(yùn)行時(shí)(恒定)

使用房間的溫濕度變化很大

可能超出設(shè)定范圍

而大系統(tǒng)中房間溫濕度又不能快速有效的調(diào)節(jié)

在B級(jí)區(qū)部分房間

如無(wú)菌器械暫存室，裝卸料室，灌裝間可以送風(fēng)管上加裝末端冷卻干式冷盤系統(tǒng)，或溫度低的區(qū)域風(fēng)管上加裝電加熱裝置

充分滿足這些重要區(qū)域負(fù)荷變化時(shí)

溫濕度能快速調(diào)節(jié)至穩(wěn)定的狀態(tài)

壓差的影響

1．2010版GMP對(duì)房間壓差的要求

2．根據(jù)工藝條件選擇正壓或負(fù)壓的條件

3．合適壓差對(duì)靜態(tài)條件下新風(fēng)量的需求

4．壓差只針對(duì)相鄰房間而言，并不需要各級(jí)別梯度上升

5．房間壓差不宜太高，并應(yīng)保證新風(fēng)量供給，保證人員舒適度

壓差的變化與對(duì)策

1．過(guò)濾器阻力變化與壓差

2．工藝設(shè)備的排風(fēng)變化與壓差調(diào)節(jié)

*隧道烘箱的工作與非工作狀況

3．如實(shí)現(xiàn)壓差的自動(dòng)調(diào)節(jié)，則應(yīng)有延時(shí)功能

自凈時(shí)間的影響

1．滿足2010版GMP對(duì)自凈時(shí)間的要求

2．自凈時(shí)間對(duì)靜態(tài)條件換氣次數(shù)確認(rèn)相關(guān)

房間靜電負(fù)荷的影響

1．房間靜電負(fù)荷與塵埃粒子的去除相關(guān)

2．維護(hù)結(jié)構(gòu)與設(shè)備均應(yīng)有良好的接地

3．潔凈服的選擇應(yīng)有利于去除靜電負(fù)荷

4．PVC或環(huán)氧自流坪地面均應(yīng)采用至少靜電耗散型的產(chǎn)品，滿足耐磨及相應(yīng)靜電指標(biāo)。

無(wú)菌車間微生物的控制

微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)（動(dòng)態(tài)）
級(jí)別	空氣樣 cfu/m3	沉降碟(F90mm) cfu/4小時(shí)(b)	接觸碟(F55mm) cfu/碟	5指手套 cfu/手套
A	1	1	1	1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	－
D	200	100	50	－

1．空調(diào)系統(tǒng)的連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)

2．空調(diào)系統(tǒng)靜態(tài)條件下的值班運(yùn)行

3．空調(diào)系統(tǒng)長(zhǎng)期不運(yùn)行時(shí)的系統(tǒng)恢復(fù)及驗(yàn)證

4．HVAC系統(tǒng)外的微生物控制方法

房間的消毒及滅菌

1．日常的清潔與消毒（消毒劑，新潔爾滅，酒精及殺孢子劑）；

2 ．臭氧消毒及相關(guān)濃度要求（各潔別的濃度要求及計(jì)算方法）；

3．甲醛或殺孢子劑的蒸薰方法及溫濕度條件；

4．VHP薰蒸方法，環(huán)境要求，對(duì)設(shè)備與維護(hù)設(shè)備的要求，滅菌的效果，等離子體的狀態(tài)。

人員舒適度及安全

1．適宜的溫濕度條件

2．房間噪音要求

3．空調(diào)系統(tǒng)采用何種形式，也要與人安全適應(yīng)

4．合適的壓差及新風(fēng)量供給

5．RABS與隔離器的選用

無(wú)菌車間HVAC與工藝

1．熟悉工藝要求是HVAC實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵

2．凈化級(jí)別，換氣次數(shù)，送風(fēng)，排風(fēng)等均與工藝過(guò)程密切相關(guān)

3．舉例說(shuō)明凍干車間的工藝與HVAC的關(guān)系

無(wú)菌車間控制目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)

1．過(guò)濾器選擇

2．空調(diào)系統(tǒng)

3．自動(dòng)控制系統(tǒng)

 

空調(diào)系統(tǒng)

1．直流系統(tǒng)與回風(fēng)系統(tǒng)

2．房間的正壓與負(fù)壓系統(tǒng)

3．新風(fēng)預(yù)處理及一次，二次回風(fēng)的概念

4．各凈化區(qū)空調(diào)系統(tǒng)單獨(dú)設(shè)置，相關(guān)機(jī)組備用

空調(diào)系統(tǒng)的組成

1．空調(diào)機(jī)組

2．送風(fēng)，回風(fēng)及排風(fēng)

3．風(fēng)管及保溫

4．閥門（手動(dòng)，電動(dòng)及定風(fēng)量閥）

5．風(fēng)口

6．消防排煙系統(tǒng)

空調(diào)機(jī)組

1．空調(diào)機(jī)組的組成及配置

2．單風(fēng)機(jī)與雙風(fēng)機(jī)系統(tǒng)

3．風(fēng)機(jī)的形式與傳動(dòng)方式

4．表冷，再熱及加濕（純蒸汽）

5．空調(diào)機(jī)組迎面風(fēng)速的要求

6．機(jī)外余壓的選擇

送風(fēng)，回風(fēng)及排風(fēng)

1．送風(fēng)的風(fēng)量整個(gè)系統(tǒng)恒定

2．回風(fēng)與排風(fēng)根據(jù)工藝要求切換

3．排風(fēng)按每個(gè)空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)

4．排風(fēng)防倒灌的三個(gè)方法

風(fēng)管與保溫

1．各個(gè)凈化級(jí)別風(fēng)管的設(shè)計(jì)要求

2．風(fēng)管的漏風(fēng)量及施工要求

3．風(fēng)管法蘭及密封的要求

4．保溫材料的要求（防火，厚度，導(dǎo)熱系數(shù)，濕阻因子）

5．室外管道保溫及防水的保護(hù)

閥門，風(fēng)口與排煙

1．手動(dòng)與電動(dòng)閥門

2．定風(fēng)量與變風(fēng)量風(fēng)閥

3．送風(fēng)口，回風(fēng)口及新風(fēng)口

4．排煙風(fēng)口的選擇

5．排煙系統(tǒng)與空調(diào)自控系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)

HVAC的失效及應(yīng)對(duì)

1．氣流組織失效

2．系統(tǒng)風(fēng)量失效

3．過(guò)濾器失效

4．空調(diào)機(jī)組失效

5．溫濕度失效

6．房間壓差失效

7．電力故障及應(yīng)對(duì)措施

潔凈室自動(dòng)控制設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)

1．空調(diào)系統(tǒng)的溫濕度控制

2．空調(diào)系統(tǒng)風(fēng)機(jī)故障報(bào)警

3．空調(diào)系統(tǒng)過(guò)濾器壓差報(bào)警

4．送風(fēng)的恒風(fēng)量控制（定風(fēng)量與變頻）

5．房間壓差的顯示及控制

6．房間溫濕度的顯示及控制（特殊功能間）

7．各種工況條件的切換

8．FFU工作狀態(tài)的監(jiān)測(cè)

自動(dòng)控制的設(shè)備選取

滿足GAMP5及21CFR 11的要求

1．PLC或DDC

2．PLC的選取

3．上位機(jī)軟件的選取

4．傳感器及風(fēng)閥的選擇

5．水量，汽量控制閥門的選擇

各種工作狀況轉(zhuǎn)換的實(shí)現(xiàn)